導讀
SIRT6,素有“長壽基因”的光環。近日,中國科學家們發現,這一明星基因還參與靈長類胚胎的發育過程。從生命終點到生命起點,這一最新研究揭示了“長壽基因”新的職責。

圖片來源:Pixabay

8月22日,《Nature》期刊在線發表了這一篇題為“SIRT6 deficiency results in developmental retardation in cynomolgus monkeys”的文章。來自中國科學院生物物理研究所的劉光慧、動物研究所的胡寶洋和李嗤偉課題組合作以食⌒蟹猴為模型,利用CRISPR-Cas9基因編輯技術,實現了SIRT6基因的全敲除。

他們發現,缺乏SIRT6基因的新生猴子會表現出嚴重的生長缺陷,並在出生後幾小時內就死亡。這一發三天之后現揭示了SIRT6蛋白在靈長類動物胚胎發育過程中發揮淡淡一笑了作用,這是以前基於嚙齒類動物研究這一長壽蛋白所沒有發現的。

長壽基因

對於哺∞乳動物,SIRT6負責從組蛋白中去除乙酰基團。DNA被包裹在細胞核內①的組蛋白周圍,這種去乙酰化作以本身力量對付擁有帝品仙器用使被☉包裹的DNA凝結,抑制基♀因表達。

對於小鼠,SIRT6被認為是一種長壽蛋白,負責調控許多在衰老這是什么仙獸過程中發生改變的因素,包括基因組穩定性、炎癥和代謝。事實上,雄鼠∴過度表達SIRT6可以改善健康狀況並延長壽命,而缺乏SIRT6的小鼠會在出生後幾周死亡,表現出過早衰老的特征。

SIRT6是否與人類長壽有關尚不清楚。然而,3月《Genes & Development》期刊上的一篇文章顯示,人類SIRT6的失活突變會導致胚胎幹細胞基因的過度表⌒ 達,導致畸形發育和嚴重的大腦缺陷,最終平靜開口道引發胚胎死亡。這些發現表明,SIRT6或許還參與胚胎發育,這應該與它在衰老中的作用分開考慮。

構建缺失SIRT6的食蟹猴

在這項新研究中,中國團隊使用CRISPR-Cas9技術創造了一個〗雄性猴子胚胎和三個雌性猴子胚胎,它ω 們均不表達SIRT6。結果發現,雌性ω 猴子在出生後不久就死亡了,而雄性胚胎在懷孕中期死亡。

缺少SIRT6會導致嚴重的全身發育遲緩。相比於野生型※新生猴,突ぷ變小猴的骨密度較低、皮實力下脂肪含量較低,腸道和骨骼腦子了肌發育未成熟。

此外,研究團隊還】發現,缺乏SIRT6的猴子由於神經元的延遲發育以及未成熟神經」祖細胞數量的增加,而擁有」更小的大腦。

總體而言,SIRT6基因突變的動物出生時比對照組小得多,其基因表◤達、形態學特征更接近於一個典型的3個月▆大的胎兒,而不█是懷孕6個月後出生的足月小動物。(如下圖)


SIRT6基因在靈長類動物發育中的作用

背後的機制

考慮到SIRT6在抑制基ㄨ因表達中的已知作用,研究團隊檢測了突變體中基因表達的變化。結果發現,H19是上調最顯著的基因之№一,其編碼一種長鏈非編□ 碼RNA,後者負責調控胎兒的發育。H19在所有被檢測樣本◆中均表達超標,特別是大腦中◣表達最高。

隨後,研究團隊使用了一種不同的基因編輯方法,在體外培育●出缺乏SIRT6的人類神經祖細胞。結果顯示,與野生¤型細胞相比,這類突變細胞向神¤經元的分化延遲。而且,細胞過表達H19基因。最終,研究團隊發現,SIRT6會去除與H19轉錄√相關的乙酰基。這表明,缺乏SIRT6的人類♀細胞通過減少H19的表達可以解決其神經分化※的缺陷。因此,SIRT6通過抑制H19的表達來調節人類細皇品仙器胞的神經發育,就像▓猴子一樣。

進一步分析顯示,SIRT6的缺失改變了各種組織中數▼千個基因的表達,而H19不太可能是導致缺陷的唯▼一基因。事實上,一種罕見的發育障礙Silver–Russell syndrome被證實〖源於H19的過表達,但是與缺乏SIRT6的猴子相反,這類患者㊣壽命很長,且生育缺陷並沒有那麽嚴重。這一】差異表明,除H19之外,SIRT6調控的其他基】因同樣與突變猴子的嚴重缺陷←有關聯。

SIRT6的“光環”

從○進化的角度來看,SIRT6非常迷人。在所↓有被研究的哺乳動物中,基因⊙的缺失都會導致過早死亡,而且這種蛋白質具有相同的酶活性,參與葡萄糖代謝和幹細〗胞分化。

然而,在從小鼠、猴子到人類的進化階梯中∩,SIRT6缺失♂所導致的一些特征變得越來越嚴重——SIRT6缺失小鼠在出生幾周至幾個月內死亡,缺陷猴子會在幾小時內就死亡,而人類甚至於無法活☆至出生。

這一新☆發現揭示了SIRT6作為表觀遺傳因子可以調節靈長類動物的◣出生前發育,對於深入理解人類因子宮內發育遲緩而導致胎兒流產或新〓生兒死亡的原因。

參考資料:

Role for the longevity protein SIRT6 in primate development